从认知到实践：HER2乳腺癌治疗的演进、突破与未来破局
编者按：乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，HER2亚型的诊疗一直是乳腺癌研究的核心方向。HER2阳性乳腺癌侵袭性强，而HER2低表达乳腺癌曾长期缺乏靶向治疗手段，直到新一代抗体偶联药物（ADC）的出现，才彻底改变了这一格局。新型ADC药物不仅重塑了HER2阳性乳腺癌的治疗标准，更让HER2低表达患者首次迎来专属靶向治疗[1]。本文结合最新临床研究，解析HER2谱系乳腺癌的治疗演进、新型ADC药物的临床价值、耐药机制及多元化应对策略，为临床精准诊疗提供参考。
一、HER2谱系乳腺癌：从二元分类到连续谱系的认知升级
乳腺癌的HER2状态曾被简单划分为阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）和阴性，约占所有乳腺癌40%-50%的HER2低表达群体（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）被归为阴性，错失靶向治疗机会[2]。HER2阳性乳腺癌占比20%-30%，易发生中枢神经系统转移，靶向治疗出现前预后极差[3]。更重要的是，HER2表达并非静态，约30%-65%的患者在治疗中会出现HER2下调或丢失，表型转换成为耐药重要原因[4]。而HER2超低表达（IHC>0但<1+）的治疗价值也被逐步证实，印证了HER2表达是连续谱系而非二元对立的核心观点[2]。
二、ADC初时代：T-DM1开启HER2靶向ADC治疗先河
作为首款获批的HER2靶向ADC，T-DM1将曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联，首次实现了抗HER2靶向性与细胞毒性的结合，打破了传统抗HER2单药的治疗局限[11]。EMILIA试验证实，T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨，显著改善了经曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案[11]，也为后续ADC药物的研发奠定了技术和临床基础，推动了ADC药物在乳腺癌治疗领域的发展和应用。
三、新型ADC的核心突破：重新定义HER2谱系乳腺癌治疗标准
经过多年技术上的革新，ADC药物的研发迎来了靶点选择、连接子设计、细胞毒性载荷搭配的全方位升级，药物的靶向性、有效性和安全性均实现质的提升，也让ADC成为乳腺癌靶向治疗的核心方向。T-DXd凭借高药物抗体比（DAR≈8）、可裂解连接子、拓扑异构酶I抑制剂payload的独特设计，实现了靶向性与细胞毒性的双重提升，还能通过旁观者效应作用于异质性肿瘤细胞，即便肿瘤存在HER2表达不均一的情况，也能发挥抗肿瘤作用[1]。这款药物也成为中国获批用于HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌治疗的核心ADC药物，填补了HER2低表达亚型靶向治疗的空白。在HER2阳性转移性乳腺癌中，DESTINY-Breast03试验显示，T-DXd对比T-DM1将中位无进展生存期（PFS）从6.8个月延长至28.8个月，显著提升客观缓解率，成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的新标准[3]；DESTINY-Breast01试验中，T-DXd对多线治疗后进展的HER2阳性患者客观缓解率（ORR）仍达60.9%，中位缓解持续时间14.8个月，为晚期难治性患者带来生存获益[3]。针对HER2阳性乳腺癌常见的脑转移治疗难点，TUXEDO-1试验证实T-DXd具备良好的血脑屏障穿透性，颅内ORR达73.3%，中位PFS 21个月，突破了传统抗HER2药物颅内疗效有限的瓶颈[5]。在HER2低表达领域，T-DXd的突破具有革命性意义，DESTINY-Breast04试验首次证实，其对比传统化疗显著改善HER2低表达转移性乳腺癌患者的总生存期（23.9个月vs 17.5个月）和PFS（10.1个月vs 5.4个月），让这一庞大群体首次获得针对性的靶向治疗方案[1]。
四、新型ADC药物的耐药机制：多维度解析治疗挑战
尽管以T-DXd为代表的新型ADC药物疗效显著，但耐药仍不可避免，核心机制主要包括四类[4]：一是HER2表达异常，65%的耐药患者出现HER2下调，32.4%发生完全丢失，截短型p95HER2的出现也会阻碍药物与靶点结合[4]；二是DNA损伤修复（DDR）通路异常，SLX4、RB1、PTEN的突变或缺失会削弱肿瘤细胞对DNA损伤的敏感性，TOP1基因突变还会引发药物交叉耐药[6]；三是肿瘤微环境重塑，肿瘤相关成纤维细胞积累形成致密基质屏障阻碍药物渗透，组织蛋白酶L缺乏则会导致药物释放障碍[4]；四是免疫逃逸，HLA-I表达下调、PD-L1和CD47上调，会显著削弱T-DXd的免疫调节作用[6]。
五、突破耐药：HER2谱系乳腺癌的多元化治疗策略
针对T-DXd耐药后的临床需求，目前已形成多维度的应对策略，核心以ADC序贯治疗为基础，结合联合治疗、新一代药物研发及真实世界创新治疗框架，为患者提供持续的治疗选择[7]。ADC序贯治疗需根据药物靶点和payload差异精准切换，避免交叉耐药，HER2阳性患者T-DXd耐药后，RC48的疗效优于T-DM1[7]，ADC治疗反应评分（ADC-TRS）模型还可整合HER2/TROP2表达及增殖指数，为序贯决策提供量化依据[9]；联合治疗则围绕T-DXd耐药机制，与抗HER2药物、DDR抑制剂、免疫检查点抑制剂等联用，通过靶向不同通路实现协同增效，相关临床研究也在不断验证其有效性与安全性[10]；ARX788、HER3-DXd、Dato-DXd等新一代ADC药物，通过优化靶点、连接子或payload设计，为T-DXd耐药患者开拓了新的靶向治疗方向[6，7]；而真实世界中提出的“ADC-小分子/化疗-ADC”三步策略，通过交替使用不同作用机制的治疗手段打破肿瘤适应性耐药，也为临床实践提供了灵活可行的治疗方案[7]。
六、总结与展望
T-DXd的出现推动HER2谱系乳腺癌诊疗进入分子特征指导、耐药机制驱动的个体化时代，既显著改善了HER2阳性和低表达患者的生存预后，也让HER2表达的连续谱系认知成为临床共识。未来，多组学技术、动态液体活检将助力实现更精准的耐药预警，新一代ADC、双特异性抗体与免疫治疗的联合应用，将进一步拓展HER2谱系乳腺癌的治疗边界。临床诊疗中，需结合患者的分子特征、治疗史及临床状态制定个体化方案，最大化靶向治疗的临床获益。
参考文献：
[1]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer[J].N Engl J Med，2022，387(1):9-20.
[2]Tarantino P，Viale G，Press M F，et al.ESMO expert consensus statements on the definition，diagnosis，and management of HER2-low breast cancer[J].Ann Oncol，2023，34(8):645-659.
[3]Hurvitz S A，Hegg R，Chung W P，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03[J].Lancet，2023，401(10371):105-117.
[4]Chen Y F，Xu Y Y，Shao Z M，et al.Resistance to antibody-drug conjugates in breast cancer:mechanisms and solutions[J].Cancer Commun，2023，43(3):297-337.
[5]Bartsch R，Berghoff A S，Furtner J，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm，phase 2 trial[J].Nat Med，2022，28(9):1840-1847.
[6]Krop I E，Masuda N，Mukohara T，et al.Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)in patients with previously treated HER3-expressing metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2023，41(36):5550-5560.
[7]Tarantino P，Lee D，Foldi J，et al.Outcomes with trastuzumab deruxtecan by biomarker status，line of treatment and prior receipt of sacituzumab govitecan in a large real-world database of patients with metastatic breast cancer[J].ESMO Open，2025，10(7):105330.
[8]Huppert L A，Mahtani R，Fisch S，et al.Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan in patients with HER2-low metastatic breast cancer[J].NPJ Breast Cancer，2025，11(1):34.
[9]Cani A，Tomlins S A，Johnson B，et al.Antibody drug conjugates treatment response score for sequencing trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan in advanced breast cancer[J].J Clin Oncol，2025，43(16_suppl):1053-1053.
[10]Hamilton E，Galsky M D，Ochsenreither S，et al.Trastuzumab deruxtecan with nivolumab in HER2-expressing metastatic breast or urothelial cancer[J].Clin Cancer Res，2024，30(24):5548-5558.
[11]Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med，2012，367(19):1783-1791.
本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放
材料编码：CN-20260401-00007