编者按：HR+/HER2-乳腺癌是新辅助化疗反应较差的亚型，亟需预测性生物标志物以识别化疗敏感者。TROP2是新兴的治疗靶点，但其在该人群中的表达意义尚不明确。近期，《肿瘤学家》（The Oncologist）杂志发表了题为《Correlation of TROP2 expression with clinico-pathological features and outcomes in HR+/HER2-breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy》的研究^[1]，系统评估了TROP2蛋白及基因表达与临床病理特征、新辅助化疗反应及预后的关系。

 

 

乳腺癌是全球女性最常见的癌症。新辅助化疗可缩小肿瘤、提高保乳率，但反应因分子亚型而异。HR+/HER2-乳腺癌对新辅助化疗相对耐药，病理学完全缓解率仅7.5%-16%，远低于三阴性和HER2阳性亚型（>60%）^[2-4]，亟需预测性生物标志物识别化疗敏感者。

 

TROP2是由TACSTD2基因编码的I型表面糖蛋白，在多种恶性肿瘤中过表达，调节癌症生长、进展和侵袭。HR+/HER2-和三阴性乳腺癌的TROP2表达显著高于其他亚型，其过表达与肿瘤侵袭性、不良预后相关。然而，TROP2对化疗耐药的影响尚待阐明。本研究旨在评估早期HR+/HER2-乳腺癌中TROP2蛋白及转录水平表达的临床意义，探索其与新辅助化疗前后临床病理参数及生存的关系。

 

 

回顾性筛选2021年确诊的710例乳腺癌患者，纳入70例接受新辅助化疗的非转移性HR+/HER2-女性患者。收集临床病理资料，包括年龄、病理特征、临床分期。主要终点为根据TROP2蛋白表达分层的病理学完全缓解率，次要终点为TROP2与新辅助化疗前后临床病理特征的相关性。

 

 

收集新辅助化疗前活检组织的组织学类型、分级、淋巴血管侵犯。评估新辅助化疗后手术标本的病理学完全缓解、残余肿瘤负荷和病理治疗反应。病理学完全缓解定义为乳腺组织和淋巴结中无浸润性肿瘤残留。ER和PR阳性定义为≥1%细胞染色。Ki67采用20%和30%两个截断值。

 

 

对新辅助化疗前穿刺活检标本进行TROP2免疫组化染色，使用TROP2单克隆抗体。根据肿瘤细胞膜染色阳性百分比评分：低表达（≤5%）、中表达（6%-85%）、高表达（≥86%）。

 

 

利用SCAN-B 2022（5441例）和GSE81538（250例）两个公共数据集分析HR+/HER2-乳腺癌中TACSTD2基因表达。以第25百分位数为截断值定义低表达和高表达。

 

 

使用SPSS和R语言进行数据分析，采用Fisher精确检验和卡方检验评估TROP2/TACSTD2表达与临床病理参数的相关性，Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验比较组间差异，Cox比例风险回归进行多变量分析。

 

 

共纳入70例HR+/HER2-乳腺癌患者，诊断时平均年龄50.6岁（26-75岁）。组织学分级2级和3级分别占74.3%和24.2%，淋巴结阳性占87.15%。Ki67高表达比例：20%截断值63.07%，30%截断值49.23%。

 

图1.研究人群及TROP2免疫组化表达

 

表1.HR+/HER2-乳腺癌患者新辅助化疗前基线临床病理特征

 

 

所有患者均表达TROP2蛋白，中表达68.57%，高表达31.43%，无低表达病例。高TROP2表达与ER阴性（P=0.006）和高Ki67（30%截断值，P=0.017）显著相关，与20%截断值的Ki67呈边缘显著（P=0.054）。与其他临床病理参数无显著相关。

 

表2.TROP2免疫组化评分与新辅助化疗前基线临床病理参数的相关性

 

 

全组患者新辅助化疗后，72.5%部分缓解，5.8%达到病理学完全缓解。高TROP2表达与病理治疗反应（CAP指南）显著相关（P=0.031），但与病理学完全缓解（P=1.00）和残余肿瘤负荷评分（P=0.79）无显著相关。高TROP2表达与新辅助化疗后ER阴性（P=0.002）和PR阴性（P=0.018）显著相关。

 

表3.基线TROP2免疫组化评分与新辅助化疗后临床病理参数的相关性

 

 

SCAN-B队列（5441例）中位随访86.5个月。高TACSTD2表达与浸润性小叶癌组织学类型（P=0.0064）、低组织学分级（P<0.0001）、早期肿瘤分期（P<0.0001）、小肿瘤（<20mm，P<0.0001）及低Ki67（<20%，P<0.0001）显著相关。

 

表4.SCAN-B数据集中HR+/HER2-乳腺癌TACSTD2转录组分析与临床病理参数的相关性

 

GSE81538数据集（250例）验证了上述发现：高TACSTD2表达与低肿瘤分级（P=0.008）、低Ki67（20%截断值，P=0.0008）、低多形性（P=0.026）和低核分裂象（P=0.012）显著相关。

 

生存分析显示，高TACSTD2表达患者的总生存期、无复发生存期和无远处复发生存期均显著延长（OS:HR=0.76，P=0.0008；RFS:HR=0.64，P=0.0001；dRFS:HR=0.64，P=0.0011）。

 

图2.根据TACSTD2表达水平分层的HR+/HER2-乳腺癌Kaplan-Meier生存分析

 

 

本研究发现两个关键结果：第一，TROP2免疫组化表达与HR+/HER2-乳腺癌的不良预后特征显著相关，但与新辅助化疗反应无关。高TROP2蛋白表达与新辅助化疗前ER阴性和高Ki67（30%截断值）显著相关，提示其与增殖活跃的肿瘤生物学相关，这与既往研究一致。然而，TROP2表达与病理学完全缓解无显著相关，与I-SPY1研究和TROPiCS-02研究结果一致，提示膜性TROP2蛋白表达不能预测化疗或抗TROP2治疗的反应。

 

第二，转录组分析揭示TACSTD2基因表达对HR+/HER2-乳腺癌具有积极的预后意义。高TACSTD2表达与低分级、早期分期、小肿瘤、低Ki67等良好病理特征相关，并与更长的总生存期、无复发生存期和无远处复发生存期显著相关。这与部分研究结果一致，但与纳入所有亚型的METABRIC分析不同，提示TACSTD2的预后价值可能具有亚型特异性。

 

本研究揭示了膜性TROP2蛋白表达与TACSTD2基因表达在HR+/HER2-乳腺癌中的相反预后意义。膜性TROP2与不良特征相关，而TACSTD2基因表达与良好预后相关。这种差异可能反映了TROP2蛋白不同亚细胞定位的生物学功能差异：膜定位与不良特征相关，胞浆定位或基因整体表达水平可能反映不同生物学过程。类似现象在胃癌中也有报道。

 

本研究优势在于：在单一、均质的早期HR+/HER2-乳腺癌新辅助化疗队列中系统评估TROP2蛋白表达；结合大规模公共转录组数据验证基因表达水平；为膜性TROP2与TACSTD2基因表达的预后意义差异提供新见解。

 

研究局限性包括：单中心样本量较小，可能影响统计效能；缺乏长期随访数据，无法评估TROP2表达与生存的直接关系；TROP2免疫组化评分标准不统一，难以与其他研究直接比较；转录组数据与本研究队列非同一人群，需谨慎解读。

 

综上，本研究发现HR+/HER2-乳腺癌中膜性TROP2蛋白表达与TACSTD2基因表达存在相反的预后意义。TROP2膜性表达与增殖活跃的肿瘤相关，但不能预测新辅助化疗反应；而TACSTD2基因高表达与良好病理特征和更优生存显著相关。TROP2免疫组化评分的标准化和临床意义截断值的确定将有助于更好地对HR+/HER2-乳腺癌进行分层。同时，需进一步评估TACSTD2表达在乳腺癌中的临床价值及其对个体化治疗的影响。

 

▌参考文献：

 

[1].Hagar Elghazawy1，Mahmoud Elghazawy，et al.Correlation of TROP2 expression with clinico-pathological features and outcomes in HR+/HER2−breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy.The Oncologist，2025，30，oyaf184.https://doi.org/10.1093/oncolo/oyaf184

 

[2].Cortazar P，Zhang L，Untch M，et al.Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer:the CTNeoBC pooled analysis.Lancet.2014;384:164-172.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62422-8

 

[3].Schmid P，Cortes J，Pusztai L，et al;KEYNOTE-522 Investigators.Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer.N Engl J Med.2020;382:810-821.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910549

 

[4].Krystel-Whittemore M，Xu J，Brogi E，et al.Pathologic complete response rate according to HER2 detection methods in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant systemic therapy.Breast Cancer Res Treat.2019;177:61-66.https://doi.org/10.1007/s10549-019-05295-9