患者女，66岁。

 

主诉：确诊HER2阳性晚期乳腺癌1年半，伴脑转移进而突发抽搐1天。

 

病史：患者因“发现左乳外上象限肿块”于2022年6月来院就诊，查体肿块约“成人拳头”大小。2022-06外院CT示左侧乳腺癌伴双肺广泛转移，纵膈、双侧肺门、左侧腋窝及腹股沟多发淋巴结肿大。2022-06行左乳肿块及腋下淋巴结穿刺活检，病理示：浸润性癌；免疫组化：ER（-），PR（-），CerbB-2（+++），PD-L1（-）。

 

2022-07起，予患者THP方案（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+脂质体紫杉醇）一线治疗6周期，左乳肿块明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。

 

 

2022-11-08起，方案调整为“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+卡培他滨”维持治疗8周期，期间疗效维持稳定（SD）。

 

2023-05患者复查头颅MRI增强，提示双侧顶叶异常信号，考虑新发脑转移。

 

 

遂于2023年5月底二线改用“吡咯替尼+长春瑞滨软胶囊”方案治疗。3个月后（2023-08-31）复查MRI提示颅内病灶较前增大，提示TKI治疗进展。患者随后于2023-09-11起行全脑放疗+顶叶脑转移瘤姑息放疗（3900cGy/13Fx）。

 

2023-12，患者突发意识障碍、抽搐（癫痫发作），急诊入院。急查头颅MRI（2023-12）提示两侧顶叶、右侧枕叶及小脑半球多发转移瘤，病灶较2023-08-31进一步增大、增多。

 

 

既往史、个人史、家族史无特殊。

 

诊断：左乳浸润性癌IV期（双肺、多发淋巴结、脑转移），HER2阳性型。

 

 

一线治疗：HP双靶联合化疗（全身控制良好，出现脑转移）

 

时间：2022年7月-2023年5月

 

方案：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+脂质体紫杉醇（6疗程，疗效PR）；后序贯“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+卡培他滨”维持治疗（8疗程，疗效SD）。

 

转归：2023年5月，复查头颅MRI提示双侧顶叶异常信号，考虑脑转移。

 

 

二线治疗：小分子TKI联合化疗（颅内进展）

 

时间：2023年5月-2023年9月

 

方案：吡咯替尼+长春瑞滨软胶囊。

 

转归：2023年8月复查MRI，双侧顶叶转移瘤较前增大，提示TKI治疗失败。

 

 

局部治疗：全脑放疗（病情恶化）

 

时间：2023年9月-2023年12月

 

方案：全脑放疗+顶叶脑转移瘤姑息放疗（3900cGy/13Fx）。

 

急诊事件：2023年12月，患者突发意识障碍、抽搐（癫痫发作），急诊MRI提示颅内病灶（两侧顶叶、右侧枕叶、右侧小脑半球）较8月进一步增大、增多，定性为放疗后进展的活动性脑转移。

 

 

三线治疗：ADC药物挽救治疗（颅内深度缓解，持续获益）

 

时间：2023年12月-至今（2026年1月）

 

方案：德曲妥珠单抗（T-DXd）300mg。

 

疗效评估：

 

2024-01-29（用药约45天）：复查头颅MRI，颅内病灶较前明显缩小，临床症状完全缓解。

 

2025-09-22（用药21个月）：复查头颅MRI及胸腹CT，颅内病灶持续稳定，肺部及其他部位病灶维持稳定。

 

 

 

该病例具有极高的临床参考价值。患者为HER2阳性晚期乳腺癌，在经历了一线HP双靶治疗后出现脑转移。按照传统观念，小分子TKI（吡咯替尼）和局部放疗是脑转移的主要手段，但该患者在接受了TKI治疗和全脑放疗后，颅内病灶依然无法控制，甚至出现了严重的神经系统症状（癫痫、意识障碍），属于难治性的活动性脑转移。

 

在危急时刻，我们选择了T-DXd进行挽救治疗。令人欣慰的是，仅一次用药后患者症状即缓解，一个半月后的影像学检查证实了颅内病灶的深度缓解（PR）。更重要的是，这种获益是持久的，截至2026年2月，患者PFS已超过26个月，且耐受性良好。这再次印证了T-DXd凭借其独特的旁观者效应在脑转移（尤其是既往治疗失败的活动性脑转移）患者中具有卓越的疗效。

 

 

 

该患者为HER2阳性晚期乳腺癌，经一线THP及二线双靶维持治疗后出现脑转移。临床初期遵循了传统的“小分子TKI更易透过血脑屏障（BBB）”的治疗逻辑，选择了“吡咯替尼+长春瑞滨”方案。尽管PERMEATE研究证实吡咯替尼对未放疗脑转移患者CNS-ORR可达74.6%^[1]，但在本病例中，患者对TKI治疗的获益持续时间较短（仅约3个月即进展），且随后的全脑放疗（WBRT）未能阻止病情急剧恶化，患者甚至出现了抽搐和意识障碍等危重症状。这提示我们，对于生物学行为极具侵袭性或对TKI存在原发/继发耐药的活动性脑转移，单纯依赖TKI联合化疗可能不足以维持长期的颅内控制。

 

本病例最令人瞩目的转折在于使用T-DXd后的“绝地反击”。在患者颅内多发病灶增大、症状危重的情况下，应用T-DXd治疗不仅迅速扭转了病情，更维持了较长的无进展生存期，目前患者仍在接受治疗，并已经取得了26+个月的PFS。结合综述与最新研究数据，T-DXd之所以能成为此类难治性脑转移的“破局者”，主要基于以下核心优势：

 

突破屏障的独特机制：传统观点认为大分子抗体难以穿透BBB，但脑转移瘤形成后会破坏BBB形成通透性更高的“血肿瘤屏障（BTB）”。T-DXd通过独特的结构设计优化了这一过程：它拥有高达8:1的药物抗体比（DAR）和可裂解的四肽连接子。进入肿瘤细胞后，释放出具有高膜通透性的拓扑异构酶I抑制剂（DXd），这种载药能穿透细胞膜杀伤邻近的肿瘤细胞，即产生强大的“旁观者效应”。这使得T-DXd即便在药物递送不均一的脑组织中，也能有效清除异质性的肿瘤细胞^[2]。

 

活动性脑转移的强效证据：本病例患者属于典型的“经治疗、活动性脑转移”（Active BMs）。根据DESTINY-Breast12研究^[3]数据，T-DXd在活动性脑转移队列中展现了惊人的疗效，CNS客观缓解率（CNS-ORR）高达71.7%（基线有可测量病灶亚组），且12个月的CNS无进展生存（PFS）率达到60.1%。这一数据远超传统治疗手段，完美印证了本病例中患者在放疗失败后仍能获得深度缓解和长期生存的临床表现。回顾性研究ROSET-BM^[4]及前瞻性研究TUXEDO-1^[5]均显示，对于既往接受过TKI或放疗进展的患者，T-DXd仍能提供极高的颅内缓解率（IC-ORR 54.1%-73.3%）。DESTINY-Breast03的亚组分析也证实，在二线及后线治疗中，T-DXd在颅内控制（IC-ORR 63.8%vs 33.3%）和全身控制上均显著优于T-DM1。

 

全面的生存获益支持：T-DXd的卓越疗效不仅体现在颅内控制，更转化为全面的长期生存优势。DB-03研究数据显示^[6]，其作为二线标准治疗的中位PFS可达37.3个月；特别在一线曲帕双靶治疗后进展的患者中，接受T-DXd治疗的亚组PFS仍达30.4个月，而HORIZON-Breast 01研究提示，一线曲帕双靶经治后接受TKI治疗的患者PFS仅为约7个月（该研究与DB-03为非头对头比较，入组患者有差异，谨慎解读数据）。此外，DB-03研究的最终生存分析显示，T-DXd治疗组的中位总生存期（OS）达到了56.4个月，这意味着近五年的长生存，能为患者带来最大程度的生存获益，进一步奠定了其在HER2阳性晚期二线患者治疗中的标杆地位。

 

△DESTINY-Breast03研究最终OS结果

 

 

该病例生动地诠释了乳腺癌治疗已进入ADC时代。

 

T-DXd凭借其卓越的颅内抗肿瘤活性，不再仅仅是TKI治疗失败后的备选，而是正逐步成为脑转移患者（尤其是活动性脑转移）的首选推荐之一（早在2023 CSCO指南中已将T-DXd列为HER2阳性脑转移的治疗推荐）。对于像本例这样病情凶险、局部治疗手段耗尽的患者，T-DXd展现出了无可替代的挽救价值，真正实现了从“控制症状”到“长期生存”的跨越。在未来的临床实践中，对于高负荷或症状性脑转移患者，更早地启用T-DXd或许能带来更大的生存获益。

 

 

参考文献：

 

[1]Yan M.Lancet Oncol.2022 Jan 24:S1470-2045(21)00716-6.

 

[2]CHAU C H，STEEG P S，FIGG W D.Antibody drug conjugates for cancer[J].Lancet，2019，394(10200):793-804

 

[3]Lin N U，et al.2024 ESMO.LBA18

 

[4]BARTSCH R，BERGHOFF A S，FURTNER J，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive breast cancer with brain metastases:a single-arm，phase 2 trial[J].Nat Med，2022，28(9):1840-1847.

 

[5]YAMANAKA T，NIIKURA N，NOMURA H，et al.Abstract PD7-01:Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases:A multicenter retrospective study(ROSET-BM study)[J].Cancer Res，2023，83(5_Supplement):PD7-01.

 

[6]Im SA，et al.PS5-01-30 Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus trastuzumab emtansine(T?DM1)in patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC):Final analysis from DESTINY-Breast03.SABCS 2025.