编者按：随着ADC药物前移及新型维持治疗方案的涌现，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局正经历深刻变革，迈入追求长生存与个体化精准治疗并重的新纪元。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀南昌市人民医院徐亮教授、大连大学附属中山医院冀学宁教授、空军军医大学西京医院李南林教授、中国医科大学附属第一医院滕月娥教授，围绕DB-09和HER2CLIMB-05两项里程碑临床研究，聚焦一线强化与后续维持治疗的策略决策展开深度对话。

 

邵彬教授：大家好，这里是《肿瘤瞭望》的“乳事大咖说”专栏节目。本专栏主要聚焦于临床的热点与痛点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻找最优的解决方案。

 

本期节目，我们很荣幸邀请到南昌市人民医院徐亮教授、大连大学附属中山医院冀学宁教授、空军军医大学西京医院李南林教授、中国医科大学附属第一医院滕月娥教授共同围绕DB-09与HER2CLIMB-05两项重要研究展开深度对话。在HER2阳性乳腺癌治疗领域，T-DXd既往在后线治疗中表现出显著的生存获益。DB-07研究数据显示，T-DXd单药在晚期一线抗HER2治疗中，36个月时的ORR率依然达65.5%；DB-09研究中，T-DXd联合帕妥珠单抗更使患者中位无进展生存期（mPFS）突破40个月（40.7个月）打破了我们既往对于HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗的认知：既往我们认为晚期乳腺癌的中位OS约为3年，而目前mPFS已远远超过该数值，未来OS结果同样值得期待。

 

除了一线强化治疗带来mPFS显著延长外，HER2阳性维持治疗也取得了积极成果。今年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的HER2CLIMB-05研究表明，图卡替尼联合双靶治疗用于既往有效患者的维持治疗，mPFS可超过20个月（24.9个月）。由此可见，当前针对HER2阳性乳腺癌的治疗手段日益丰富，无论是前期强化还是后续维持治疗，均为患者带来了进一步的生存改善。基于当前HER2阳性乳腺癌治疗方式逐步优化的这一背景，我们特邀几位专家参与本次圆桌访谈。

 

 

徐亮教授：随着DB-09研究数据的发布以及SABCS上HER2CLIMB-05研究结果的公布，我们在欣喜之余也看到患者晚期一线治疗也同样面临着新的临床抉择。目前主要有两种治疗思路：其一，是如DB-09研究所示，采用T-DXd联合帕妥珠单抗作为晚期一线治疗；其二，则如HER2CLIMB-05研究所示，先以THP方案诱导，待病情稳定后使用图卡替尼联合双靶进行维持治疗，维持时长为两年（24.9个月）。我认为两项研究区别的关键一点在于：入组患者不同，HER2CLIMB-05研究纳入的是经THP治疗后病情非常稳定的患者。因此，若考虑该方案，首先需评估哪些患者能够通过THP治疗达到稳定。在DB-09研究中，我们看到，T-DXd联合帕妥珠单抗治疗可以把患者的PFS时间延长到三年半（40.7个月），而目前国际通用的THP方案在晚期一线治疗中患者的PFS获益通常为一年半。从PFS获益来看，DB-09研究确实为我们带来了非常惊艳的结果。因此，在晚期一线治疗中患者的治疗方案到底应该如何选择，也是临床医生需要重点考虑的。

 

结合既往的CLEOPATRA研究，我认为以下几个尚未完全解决的临床痛点值得关注：第一，PI3KCA突变患者对THP方案的疗效不佳。今年ESMO大会上发布的DB-09研究亚组分析也提示，这类患者使用THP治疗效果较差。第二，肿瘤负荷较大、合并脑转移的患者通常需要更强效的治疗方案，此类患者可能更适合采用DB-09研究中的T-DXd联合帕妥珠单抗方案。第三，既往对抗HER2治疗相对不敏感的患者。CLEOPATRA研究要求所有入组患者的无病间期（DFI）大于12个月，而DB-09仅要求大于6个月。若患者既往接受双靶治疗后快速进展，我更倾向于选择T-DXd+帕妥珠单抗。第四，CLEOPATRA研究的亚组分析显示，对于三阳性乳腺癌（HR+/HER2+）患者，其获益低于HR-/HER2+患者，因此在这种情况下我也会优先考虑T-DXd联合帕妥珠单抗治疗方案。最后，治疗方案的选择还需综合评估毒副作用。例如在HER2CLIMB-05研究中，维持治疗阶段最常见的3级以上毒副作用为肝毒性，这也是临床决策中需要权衡的因素。

 

邵彬教授：感谢徐亮教授的分享。他再次肯定了T-DXd在HER2阳性乳腺癌一线治疗中的高效性。DB-09研究的各项亚组分析均提示，尽管不同亚组的获益程度存在差异，T-DXd联合帕妥珠单抗能为各亚组患者带来显著获益。我们在关注该方案带来的PFS获益的同时，也需考虑长期接受T-DXd治疗可能产生的毒性。虽然DB-09研究中的患者报告结局（PRO）与生活质量数据显示，患者在长期治疗期间生活质量保持较好，但ADC药物潜在的不良反应，如胃肠道反应、间质性肺病等，仍需谨慎管理。因此，在长期治疗过程中，如何权衡强化治疗的方案以及把握维持治疗的时机，仍然需要更多研究证据来指导。

 

无论如何，DB-09研究为我们提供了更新的循证医学证据。研究在设计之初就考虑了激素受体状态、肿瘤负荷以及PIK3CA突变状态等关键因素。值得注意的是，PIK3CA突变可能影响双靶治疗的疗效，但在T-DXd治疗中并未观察到显著影响。基于上述情况，HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗策略成为了临床关注的重点。

 

冀学宁教授：感谢邵彬教授的邀请。在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗进程中，从单靶到双靶、再到大小分子联合，直至DB-09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗方案的出现，标志着晚期一线治疗开启了新的里程碑。既往CLEOPATRA研究已奠定了晚期一线曲帕双靶联合多西他赛方案的治疗地位，DB09研究T-DXd联合帕妥珠单抗使mPFS达到了40.7个月。如何在这两种晚期一线治疗方案中进行选择，自DB-09研究发布以来也引发了广泛讨论。

 

DB-09研究的适用人群：肿瘤负荷较高（如存在脑转移）；术后辅助治疗期间疾病快速进展，即存在抗HER2治疗耐药；PIK3CA通路突变、HER2 DX评分等提示复发风险高。相比之下，CLEOPATRA研究的适用人群更偏向于疾病进展相对缓慢、无病间期（DFI）较长的惰性患者。此外，也可根据HER2表达水平，如mRNA表达、HER2 DX评分等，筛选出复发风险较低的人群。

 

针对维持治疗策略的优化，我们看到PATINA研究探索了曲帕双靶联合化疗后，采用内分泌治疗联合曲帕双靶及CDK4/6抑制剂的维持策略。2025年SABCS上公布的HER2CLIMB-05研究，则是在曲帕双靶治疗稳定的基础上，联合图卡替尼进行维持治疗。我认为，应用TKI联合曲帕双靶作为维持治疗，与既往维持治疗的理念有所不同。众所周知，对于晚期乳腺癌患者，既往维持治疗通常在病情稳定后减少一种化疗药或靶向药，以保障患者生活质量。而HER2CLIMB-05研究选择TKI联合曲帕双靶，实质上是强化了维持阶段的治疗强度。TKI药物通常是二、三线治疗的选择，因此在治疗过程中我们应关注其带来的不良反应。

 

在HER2CLIMB-05研究中，HR阳性患者占52%。无论HR状态如何，该维持方案的mPFS接近25个月；其中HR阴性患者的mPFS延长了12.3个月，三阳性乳腺癌患者的mPFS也有获益。亚组分析提示，无论是三阳性乳腺癌还是HER2过表达型患者，均能从该维持治疗中获益。

 

 

邵彬教授：感谢冀学宁教授的精彩分享。在HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗中，T-DXd联合帕妥珠单抗的方案可能更适用于肿瘤进展迅速、负荷较高、既往双靶治疗快速进展或伴有脑转移的患者。我们期待该联合方案能尽早在国内获批适应症，提升药物可及性，使更多患者受益。当进入维持治疗阶段，患者的疗效、前期治疗反应的评估以及不良反应的全程管理尤为重要。特别是随着HER2阳性乳腺癌患者实现长期缓解成为可能，治疗相关毒性的全程管理已成为临床工作的重点。例如，T-DXd可能引起的恶心、呕吐与间质性肺病（ILD），以及图卡替尼相关的腹泻、肝毒性等，均是临床上需要妥善管理的不良反应。

 

李南林教授：感谢邵彬教授的邀请，也感谢《肿瘤瞭望》平台提供此次交流机会。此前两位教授已就今年两项重要研究DB-09和HER2CLIMB-05进行了深入阐述，指出“强效诱导”与“化疗后维持”两种策略均显示出显著疗效。然而在关注疗效的同时，不良反应的管理同样至关重要。以T-DXd为例，我们需要特别关注ILD事件的发生。DB-07研究数据显示ILD发生率为14.7%，且多数为低级别。但考虑到中国患者群体庞大且药物可及性日益提高，对这一比例我们仍需保持高度关注。DB-09研究的全球数据显示，T-DXd联合帕妥珠单抗组的ILD发生率约为12.1%；而中国人群数据显示ILD发生率仅为6.8%，较全球数据下降近半，且多为1-2级，说明中国患者对该毒性的耐受性更好，管理也相对更容易。那么在显著疗效的基础上，如何做好不良反应的管控？实际上我们可以通过剂量调整和对症治疗来处理，建立全周期的监测体系，包括基线风险评估（涵盖病史、肺功能筛查）、定期高分辨率CT监测以及心功能（左室射血分数）变化监测。若能落实“症状监测、定期检查”，那么T-DXd引起的ILD不良反应是完全可管可控的。定期监测频率通常为每6~12周，即每2-4个治疗周期进行一次。

 

在疗效显著的基础上，如何做好不良反应的管控？实际上我们可以通过剂量调整和对症治疗来处理。关键是要建立全周期的监测体系，包括基线风险评估（涵盖病史、肺功能筛查）、定期高分辨率CT监测以及心功能（左室射血分数）变化监测。若能落实“症状监测、定期检查”，那么不良反应是完全可管可控的。定期监测通常为每6到12周，即每2-4个治疗周期进行一次。T-DXd最常见的不良反应包括胃肠道反应，约70%的患者会出现不同程度的恶心呕吐，对于此类临床上较为常见且各个药物都可能引起的不良反应，我们应加强患者教育并采取预防性用药。目前标准方案为三联止吐方案，若效果不理想，可考虑联用奥氮平等药物，大多数患者能够因此顺利完成治疗。

 

目前图卡替尼尚未在国内上市，临床用药经验很少。但根据HER2CLIMB-05研究数据，该药对中国人群安全性较好，不良反应可耐受。图卡替尼的腹泻发生率为70.7%，肝脏不良事件发生率为43.6%。尽管发生率较高，但由于图卡替尼主要针对HER2靶点，对HER1抑制较弱，其在TKI类药物中的腹泻程度相对较轻。未来若该药在国内上市，其不良反应管控仍需高度重视。不过我们已积累吡咯替尼、奈拉替尼等TKI药物的管理经验，因此对图卡替尼的管控我认为没有问题。

 

邵彬教授：感谢李南林教授的精彩分享。李南林教授在不良反应管控方面经验丰富，对T-DXd与图卡替尼的特有不良反应进行了详细阐述。这些管控措施也是未来临床工作中的重要内容。通过李南林教授对两种药物相关不良反应的深入剖析与系统化管理经验的介绍，我们深刻体会到，在推进创新疗法临床应用的同时，不良反应的全程监测与规范处理已成为临床实践中不可或缺的一环。李教授的分享为我们提供了极具价值的实践指导。

 

滕月娥教授：感谢《肿瘤瞭望》和邵彬教授的邀请。本次讨论主要围绕HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的方案选择展开。回顾HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗发展历程，最初的曲帕双靶治疗将晚期一线患者的mPFS升至一年半左右，已是一大突破；随后大小分子联合方案进一步将mPFS延长至22个月；如今ADC药物前移应用，更是将mPFS推向近三年半的高度，开创了HER2阳性晚期乳腺癌治疗的全新格局。

 

我们倾向于选择疗效更优的方案，在实际临床治疗中，也会应对HER2阳性乳腺癌患者进行精准分层。DB-09研究纳入的患者多具有以下特征：肿瘤负荷较大、内脏转移较多；既往接受过双靶治疗且DFI较短，即存在双靶耐药；以及伴有PIK3CA突变。这部分人群应用ADC联合帕妥珠单抗可能获益更大。因此，精准分层是决定选择“ADC＋帕妥珠单抗”还是“双靶联合化疗”最重要的前提。对于肿瘤负荷较小、进展相对缓慢的患者，双靶联合化疗后进行维持治疗也是一个很好的选择。目前双靶联合化疗后的维持治疗主要有两种方式：一是联合TKI药物，如图卡替尼与双靶向药物维持治疗，可带来较长的PFS；二是针对三阳性乳腺癌，在双靶联合化疗起效后，可采用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂及双靶药物进行维持治疗，这也是不错的选择。因此，要实现HER2阳性晚期乳腺癌多元化、个体化的治疗策略，首要前提就是对不同人群进行精准分层，从而采用不同的治疗方案。

 

此外，在推进精准治疗的同时，我们还需加强患者的全程管理与教育。新型靶向药物虽显著提升了患者的生存获益，但仍伴有一定不良反应。为提高治疗依从性，我们应充分告知患者可能出现的不良反应，并实施有效的预防与管理策略，例如对恶心、呕吐等胃肠道反应做好充分的病情交代与预防措施，对ILD做好监测与管理计划。让患者在获得疗效与病情改善的同时，将不良反应控制在最低程度。

 

 

邵彬教授：非常感谢滕教授的精彩总结，也再次感谢四位教授精彩的分享。本次访谈圆满结束。