EGFR-TKI耐药后“乱花渐欲迷人眼”？吕镗烽教授：Meta分析拨云见日，识别最佳治疗模式
编者按：EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在我国患者数量众多，且患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药发生耐药、出现疾病进展后，现有治疗选择较为纷繁复杂，需综合疗效和安全性表现，明确最佳治疗方案。近日，南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授团队开展的一项贝叶斯网状Meta分析结果在Therapeutic Advances in Medical Oncology期刊发表，证实创新抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗相较其它后线治疗选择，更可能为EGFR-TKI耐药患者带来更优的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。《肿瘤瞭望》就此特邀吕镗烽教授，解读此次评估EGFR-TKI耐药后治疗选择的分析结果，为芦康沙妥珠单抗的临床应用提供参考与指引。
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《肿瘤瞭望》：近日，由您担任通讯作者的一项评估治疗EGFR-TKI耐药NSCLC现有临床研究数据的贝叶斯网状Meta分析结果，以论文形式在Therapeutic Advances in Medical Oncology期刊发表，您能否首先介绍本次研究的目的与研究方法？
吕镗烽教授：近年来，基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合治疗、双特异性抗体（bsABs）及创新ADC等治疗方案，均报告了针对EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者的II期或III期临床研究结果，但在循证医学证据逐渐增多的同时，由于临床研究大多为非头对头性质或仅对比化疗，患者的最优治疗选择尚未明确。
本次贝叶斯网状Meta分析[1]即以全面评估不同治疗方案的疗效和安全性为目标，为EGFR-TKI耐药患者的治疗提供参考。分析共纳入19项治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的II期或III期临床研究结果，入组患者为第一代/第二代EGFR-TKI耐药、且确认检出EGFR T790M突变，或对第三代EGFR-TKI一线治疗耐药；分析以各项研究报告的PFS数据作为主要研究终点，以OS、客观缓解率（ORR）及不良事件/严重不良事件作为次要终点。
贝叶斯网状Meta分析使用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）进行，以整合直接和间接证据，对纳入研究中任意两种不同治疗方案进行比较；对治疗方案的排序基于累计排序曲线下面积（SUCRA）值确定，该值基于优效概率计算，范围为0（代表最无效或最不安全的治疗）至1（代表最佳治疗）；此外，对包含ICIs的治疗策略进行了成对Meta分析，用于至少包含两项试验的头对头比较。异质性通过I²统计量和Q检验进行评估。
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《肿瘤瞭望》：本次贝叶斯网状Meta分析得到了怎样的结论？结合分析结论，您认为如何评价芦康沙妥珠单抗等ADC药物治疗EGFR-TKI耐药患者的价值？
吕镗烽教授：对不同治疗方案用于EGFR-TKI耐药患者的疗效分析显示，芦康沙妥珠单抗是表现最佳PFS治疗获益的方案（SUCRA值=0.997），且较其它几乎所有被纳入研究的治疗方案，如ICIs单药治疗、基于ICIs的联合治疗、化疗等，芦康沙妥珠单抗的PFS获益幅度均呈现具有统计学显著性的优势；同时，芦康沙妥珠单抗也是最可能取得更优OS获益的治疗方案（SUCRA值=0.946），OS获益幅度较其它大多数方案也呈现具有统计学显著性的优势。
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△不同治疗方案用于EGFR-TKI耐药患者的PFS获益可能性分析
安全性方面，芦康沙妥珠单抗发生任意级别的不良事件（AEs）风险为中度，发生严重不良事件（SAEs）的风险则评价为低，相较于大多数被纳入研究的治疗方案，如ICIs±化疗或含铂双药化疗，芦康沙妥珠单抗均具有更优的安全性特征。
综合疗效和安全性分析结果，芦康沙妥珠单抗应是EGFR-TKI耐药患者的理想治疗选择，此次分析结论也与芦康沙妥珠单抗已报告的关键临床研究，如已在《新英格兰医学杂志》发表的OptiTROP-Lung04研究结果[2]相符。而芦康沙妥珠单抗治疗EGFR-TKI及含铂化疗经治晚期NSCLC的适应症，也已纳入最新版国家医保目录，可大幅减轻患者的经济负担，有望在2026年为更广大的NSCLC患者群体带来显著获益。
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《肿瘤瞭望》：结合此次分析结果和EGFR-TKI耐药NSCLC的现有治疗选择，您认为治疗耐药患者时，应遵循哪些原则进行排兵布阵？如何使芦康沙妥珠单抗等创新治疗选择的作用最大化？
吕镗烽教授：EGFR-TKI耐药患者的可用治疗选择已较既往更多，因此应优先通过组织穿刺活检，明确患者的耐药类型并鉴别耐药机制，以此制定治疗方案，例如对检出c-MET扩增（拷贝数≥10）的患者，即可考虑EGFR+MET的TKI双靶向治疗；但与此同时，仍有大量对EGFR-TKI耐药机制不明的患者，既往含铂双药化疗的疗效有限，且有显著安全性问题，在化疗基础上联合ICIs或抗血管生成类药物，则缺乏来自前瞻性临床研究的明确OS获益证据，且可能导致治疗毒性进一步叠加。
而OptiTROP-Lung04研究结果，使芦康沙妥珠单抗成为首个用于EGFR-TKI耐药患者，在III期临床研究中取得PFS与OS终点双阳性结果的治疗方案：芦康沙妥珠单抗治疗使患者中位PFS达到8.3个月（由BICR评估），较含铂双药化疗对照组的4.3个月显著改善，患者疾病进展或死亡风险下降51%（HR 0.49，95%CI:0.39-0.62，P<0.0001）。
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△OptiTROP-Lung04研究PFS最终分析结果
此外，芦康沙妥珠单抗组患者的中位OS在期中分析时尚未达到，但较对照组也使死亡风险显著下降40%（HR 0.60，95%CI:0.44-0.82，P=0.001），两组18个月OS率为65.8%vs 48.0%，且研究结果具有普适性，即芦康沙妥珠单抗在研究预设的各亚组中治疗获益一致。相较既往治疗选择仅有PFS获益、缺少OS获益证据，芦康沙妥珠单抗的进步是前所未有的。
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△OptiTROP-Lung04研究OS期中分析结果
同时，芦康沙妥珠单抗治疗的总体安全性可控，单药治疗的毒性谱相较联合治疗也更清晰，便于临床医生对不良反应进行鉴别与管理。而在未来，可开展进一步的临床研究或生物标志物探索性分析，明确芦康沙妥珠单抗用于EGFR-TKI耐药患者时的优势获益人群，分析长生存人群的基因差异表达，并针对难治或耐药患者探索“ADC+X”方案，例如联合抗血管生成药物、bsABs或局部治疗等，“双管齐下”为EGFR-TKI耐药患者争取到更长久的生存获益。
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吕镗烽教授
南京大学医学院附属金陵医院
主任医师教授
呼吸与危重症医学科主任、内科教研室主任
博士生导师博士后联系导师
中国医师协会呼吸医师分会常委
中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会委员
中华医学会肺癌学组委员
江苏省医学会呼吸病学分会副主任委员
江苏省医师协会呼吸分会常委
江苏省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
美国德州理工大学访问学者
CSCO临床数据专业委员会委员
《Translational Lung Cancer Research》杂志（SCI收录)副主编
▌参考文献：
[1]Chen Y，Du Y，Ni J，et al.Antibody-drug conjugates outperform chemotherapy in EGFR-TKI-resistant NSCLC:a Bayesian network meta-analysis.Ther Adv Med Oncol.2025;17:17588359251405044.Published 2025 Dec 16.doi:10.1177/17588359251405044
[2]Fang W，Wu L，Meng X，et al.Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant，EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med.2026;394(1):13-26.doi:10.1056/NEJMoa2512071