近年来，洛拉替尼作为一种新型、高效的三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI），在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域展现出显著优势，其凭借独特的大环结构创新，实现了疗效上的突破性进展，不仅创下超长无进展生存期（PFS），更能强效预防新发脑转移，同时兼具良好的安全性，为ALK阳性NSCLC迈向“临床治愈”目标奠定了重要基础。

 

随着ALK融合阳性NSCLC治疗策略的不断优化，临床治疗目标已从单纯追求抗肿瘤疗效，逐步演进为“疗效与安全性并重，且高度兼顾患者长期生存质量”的综合导向。在此背景下，如何通过科学规范的不良反应管理、高效协同的多学科协作（MDT），以及全周期的监测随访体系，充分发挥药物疗效，保障患者在长期治疗中持续获得高质量生存，成为临床优化诊疗路径、实现治疗目标的核心课题。《肿瘤瞭望》特别邀请安徽医科大学第一附属医院顾康生教授、三明市第一医院毛成晔教授、涡阳县人民医院付心好教授、梅河口市中心医院郭艳辉教授、天门市第一人民医院罗顺祥教授，围绕洛拉替尼的不良反应管理、多学科协作与全程随访策略展开探讨，以期为优化临床实践、提升患者生活质量提供兼具循证依据与实践价值的临床指引。

 

毛成晔教授：大家好，我是来自三明市第一医院的毛成晔医生。基于5年长期随访数据，洛拉替尼凭借其精准高效、安全可控的特点，已成为ALK阳性NSCLC治疗的重要选择。良好的治疗安全性是助力患者实现长生存、高质量生活的前提之一。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布了一项探索CROWN研究中洛拉替尼剂量调整对不良事件结果影响的研究，为长期治疗模式优化提供了依据。有请安徽医科大学第一附属医院顾康生教授解读该项研究结果及其对洛拉替尼临床实践策略优化的指导意义？

 

顾康生教授：大家好，我是来自安徽医科大学第一附属医院的顾康生医生。在ALK阳性晚期NSCLC患者的长期治疗中，药物安全性和生活质量是临床决策的重要考量。CROWN研究5年随访数据不仅展现了洛拉替尼的卓越疗效，也提供了其长期使用的安全性信息。

 

 

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了一项CROWN研究的事后分析^[1]，基于5年随访数据评估了剂量降低的时间、减量持续时间及其对洛拉替尼相关不良事件和结局的影响。经过5年随访，洛拉替尼组149例患者中有49例患者的剂量降低至少1次。其中24例患者剂量降低1次至75mg QD（每日一次），67%的患者仍在继续治疗。25例患者剂量降低2次，先降至75mg QD，然后降至50mg QD，其中40%的患者仍在继续治疗。在49例洛拉替尼剂量降低至少1次的患者中，45例患者剂量中断至少1次，剂量中断的中位持续时间为1.2个月。经历1次剂量降低的患者（减至75mg QD），至剂量降低的中位时间为7.1个月，剂量降低至75mg的中位治疗持续时间为42.2个月。经历2次剂量降低的患者（先减至75mg QD，再减至50mg QD），从基线至第二次减量的中位时间是11.3个月，第二次剂量降低至50mg的中位治疗持续时间是20.7个月。

 

结果显示，在剂量降低1次或2次的患者中，外周水肿是与剂量降低相关的最常见的不良事件（AE）。在与剂量降低1次相关的16例可评估AE中，75%可解决。在与剂量降低的2次相关的38例可评估AE中，79%可解决，因此大多数AE在1次或2次剂量降低后可得到完全或部分解决，剂量降低可有效管理洛拉替尼相关的AEs。由此可见，剂量调整对于减轻毒性、帮助ALK阳性晚期NSCLC患者长期持续接受洛拉替尼治疗具有非常重要的意义。

 

毛成晔教授：感谢顾教授的分享。从CROWN研究5年随访数据来看，洛拉替尼在ALK阳性晚期NSCLC长期治疗中展现出可靠的安全性，随访期间无新的安全信号出现。大多数AE为轻至中度，且可管可控。2025年ASCO年会报道的这项研究进一步证实，剂量降低能有效管理不良事件，且部分患者仍可长期持续治疗。这充分表明，合理剂量调整对减轻洛拉替尼毒性、延长治疗时长至关重要，为临床决策提供重要依据。

 

ALK-TKI不良反应（AE）谱各有不同，熟知药物的AE有助于临床进行个体化的用药管理。有请涡阳县人民医院付心好教授谈谈洛拉替尼独特的AE有哪些？具体应该如何处理？

 

付心好教授：大家好，我是涡阳县人民医院的付心好医生。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，凭借其超长PFS、广谱克服耐药、高效控制和阻遏颅脑转移，成为治疗ALK阳性NSCLC的重要选择。相较于其他ALK-TKIs，洛拉替尼具有良好的安全性，治疗相关不良反应（AEs）导致的永久停药比例仅为5%，常见的特殊AEs包括高脂血症、水肿、周围神经病变、中枢神经系统（CNS）反应，这些AEs多为轻至中度，可通过剂量调整和/或标准药物干预进行控制^[3]，通过定期监测、早发现、早管理有助于提高患者依从性，最大化治疗获益。洛拉替尼常见的各类特殊AEs发生特点、诊断标准及具体管理策略如下：

 

 

高脂血症是洛拉替尼最常见的AE，多在治疗早期隐匿发生，高脂血症的中位发生时间约为治疗开始后15天，需通过定期血脂检测识别并长期管理。CROWN研究5年随访数据提示，即使随访时间和使用洛拉替尼的时间延长，心血管不良事件的发生率和严重程度并没有增加。诊断上，总胆固醇≥6.2 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇≥4.14 mmol/L、甘油三酯≥2.26 mmol/L定义为高脂血症。鉴别诊断需排除甲状腺功能减退、肾病综合征及利尿剂等药物导致的血脂异常。高脂血症管理需采取综合策略：基线血脂高且心血管风险高者，治疗前或同时启动降脂治疗；建议患者调整生活方式，并结合高脂血症AE分级标准（表1）制定个体化方案。血脂显著升高或出现并发症时，可调整洛拉替尼剂量，包括降低剂量或暂时中断治疗（表2）。他汀类单药血脂水平控制不好需联合用药时，可采用他汀类+依折麦布，上述方案效果不佳时加用PCSK9抑制剂等，混合型高脂血症可考虑他汀类+贝特类，需关注药物相互作用（表3）。同时加强患者教育至关重要，包括用药指导、生活方式管理及定期检查提醒^[4]。

 

表1.高脂血症分级标准^[4]

 

表2.高脂血症的控制与洛拉替尼管理^[4]

注：ULN为正常值上限；-为无数据

 

表3.高脂血症治疗常见药物^[4]

注：LDL为低密度脂蛋白；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇

 

 

以轻度外周水肿为主，在洛拉替尼治疗期间，若患者新出现外周水肿或原有外周水肿症状加重，需首先考虑药物相关AE的可能性，鉴别诊断时必须全面排除心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、内分泌疾病及深静脉血栓等其他器质性病因导致的外周性水肿，避免因漏诊基础疾病影响治疗决策。同时，洛拉替尼治疗相关水肿发生率56%，3级及以上重度水肿发生率仅为4%，可在治疗任何阶段出现，中位发生时间为服药后42天，临床中针对水肿AE需根据分级标准采取相应的管理策略（表4）。在治疗过程中，需通过定期随访体检及体重监测密切观察外周水肿变化，实现早期诊断与及时处理，若经干预后水肿仍反复发生且难以控制，为避免心力衰竭等进一步并发症，建议考虑永久停药。此外，用药指导方面，治疗开始前应向患者及家属充分告知水肿的发生风险、常见表现及中位发生时间；治疗期间需指导患者配合定期随访，坚持每日固定时间监测体重，记录水肿变化及伴随症状（如乏力、活动受限等），一旦出现水肿加重或异常不适，需及时就医评估，避免自行调整药物剂量或延误干预时机^[4]。

 

表4.水肿的评估流程、分级和对应管理策略^[4]

 

 

CROWN研究最新5年随访数据显示，在洛拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者中，42%的患者发生了全因中枢神经系统不良事件，但86%为1~2级的轻中度，可以通过联合治疗、暂时中断治疗和/或减少剂量来控制^[2]，症状改善后重新用药时，可将洛拉替尼剂量下调1个水平^[4]。

 

 

临床管理中，周围神经病变通常可通过调整洛拉替尼剂量即可逆转症状，因治疗暂停或减量发生率仅为4.1%^[3]。若症状未影响日常生活，建议采用生活方式干预及维生素B族、甲钴胺等药物治疗以缓解症状；若症状影响日常生活，建议暂时停药，待症状消失后重新使用，建议请神经专科医师协助判断；对于日常生活受严重影响的患者，应停药并积极处理，症状改善后可考虑降低1个剂量水平重新治疗^[4]。

 

毛成晔教授：感谢付教授。在洛拉替尼的临床应用中，对其特殊AEs的规范管理至关重要。洛拉替尼特殊AEs多为轻中度，通过早期监测、规范剂量调整及科学干预，可提升患者依从性，使治疗效益最大化。高脂血症多早期隐匿发生，需通过定期血脂检测识别，采用他汀类药物或联合治疗，同时生活方式干预管理；水肿以轻度外周性为主，应早期监测并排除心肝肾疾病等其他病因；中枢神经反应通过联合治疗、暂时中断治疗和/或减少剂量即可控制；周围神经病变轻度症状可通过维生素B族等药物缓解，严重影响生活时需停药评估。

 

多学科诊疗（MDT）模式已成为药物AE管理的重要手段，有请梅河口市中心医院郭艳辉教授结合临床实践谈谈，如何整合多学科资源管理洛拉替尼AE？鉴于不同级别医院MDT模式差异，应如何有针对性地优化AE管理策略，以提高患者临床获益？

 

郭艳辉教授：大家好，我是来自梅河口市中心医院的郭艳辉医生。多学科诊疗（MDT）模式因在个体化医疗指导与医疗质量提升中的显著优势获广泛认可。洛拉替尼存在高脂血症、中枢神经反应、周围神经病变、水肿等独特AE，虽多为轻中度，可通过剂量调整或标准药物干预控制，但构建高效MDT以快速应对相关AE，对最大化患者临床获益至关重要。

 

 

基于洛拉替尼治疗相关AE特性，参与洛拉替尼相关AE管理的MDT核心科室包括影像科、肿瘤科、呼吸内科、内分泌科、神经内科等，MDT成员需为相关科室具备丰富临床经验的一线医务人员，确保可迅速组建专业灵活的团队并在固定地点开展会诊。优先纳入MDT讨论的患者包括：病情复杂且计划使用洛拉替尼者；用药前后病情变化需调整方案者；主管医生认为有必要讨论的患者。《多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识》对洛拉替尼治疗相关AE MDT管理具体策略如下^[3]：

 

 

1、高脂血症：基线需完善心血管病史及血脂水平评估，同时建议患者改善生活习惯，如戒烟、戒酒、加强锻炼、合理膳食；治疗期间按规范频率监测，高龄或高危人群加密监测。针对复杂病例，由心内科、内分泌科、呼吸内科、药剂科及肿瘤科组成MDT团队，共同讨论并制定分级和给药方案。降脂治疗联用方案要注意药物间的相互作用，某些联合用药情况比如吉非罗齐和他汀类可能需咨询MDT药师^[3]。

 

2、水肿：用药前筛查心肾疾病、低蛋白血症等可引起水肿的潜在病因；出现水肿后先鉴别病因，非药物相关者针对病因治疗；若为药物相关，轻中度水肿可采用压缩绷带、抬高下肢、限盐、加强体育锻炼等保守治疗；重度水肿需暂停用药，及时联合肾内科、营养科、心内科、呼吸科或肿瘤科等多学科（MDT）团队会诊，给予呋塞米等药物对症治疗^[3]。

 

3、周围神经病变：用药前需明确是否存在周围神经病变及其相关的功能缺陷，异常者由神经科、康复科、针灸科、药剂科、呼吸内科或肿瘤科MDT制定给药方案；治疗上，疼痛性周围神经病变可选用普瑞巴林、加巴喷丁治疗，营养神经治疗选择维生素B1、B12及其衍生物，还可结合针灸、运动等配合治疗，全程由MDT团队协同制定策略^[3]。

 

4、CNS反应：用药前完善颅内影像学检查与精神状态评估，存在CNS转移或神经疾病者，由肿瘤内科、呼吸内科、神经内科、药剂科、神经外科或放疗科MDT制定治疗策略。治疗中定期行头颅影像学检查并监测精神心理状态，洛拉替尼治疗期间出现的CNS反应影响因素很多，包括系统性或针对CNS转移灶的治疗（如手术、放疗、药物等），肿瘤本身、心理因素和遗传因素等。因此，在患者出现CNS反应时，应组织包括肿瘤内科、呼吸内科、神经内科、精神科或心理科在内的MDT团队会诊，确定CNS反应是否与洛拉替尼有关，再按分级调整剂量并对症治疗。症状持续/加重时，由肿瘤内科、呼吸内科、神经内科、药剂科、精神科或心理科MDT会诊^[3]。

 

 

由于基层医院与三级医院在资源配置、专科能力上存在差异，需制定分层优化策略：在三级医院，依托丰富资源与强专科力量，可建立常态化协作机制，成立专门的AE管理MDT团队，定期联合会诊，结合CROWN研究5年随访等最新循证证据优化方案，发挥科研优势，收集AE发生规律与处理经验，为基层提供指导。

 

对于基层医院，按共识制定AE管理路径，快速识别常见AE并初步处理非常必要。为实现AE及时发现及时管理，建议基层医院可参考相关指南共识组建MDT团队，并加强远程会诊合作，定期与上级医院交流，提升AE识别与管理能力。总之，基层医院应发挥贴近患者优势，强化随访与教育，指导患者自我监测症状，进而提高治疗依从性，保障管理连续性。

 

毛成晔教授：感谢郭教授。在临床实际应用中，由于肺癌患者在临床分期、疾病发展和个体差异上的多样性，洛拉替尼的治疗过程变得相当复杂，建立MDT团队对患者最大化获益和提高生活质量至关重要。核心MDT科室包括影像科、肿瘤科等多科室，优先讨论病情复杂、需调整方案的患者。同时推行分级优化策略：三级医院依托资源建立常态化MDT团队，结合循证证据优化方案；基层医院需依托标准化流程与上级联动，凭借MDT、远程会诊等方式提升常见和复杂AE管理能力，同时发挥贴近患者优势，强化随访教育与自我监测，保障治疗依从性及连续性。

 

洛拉替尼治疗过程中对AE即时的监测和随访是确保患者持续获益，提高患者生活质量的重要环节。最后，有请天门市第一人民医院罗顺祥教授结合临床实践，谈谈洛拉替尼AE管理下的监测和随访策略？

 

罗顺祥教授：大家好，我是来自天门市第一人民医院的罗顺祥医生。在洛拉替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）过程中，AE的即时监测和科学随访是保障治疗安全性、提高患者生活质量的核心环节。结合临床实践和专家共识，其监测与随访策略可从以下几方面展开：

 

 

治疗启动前需完成全面基线评估，为后续监测提供参照。主要包括如下内容：

 

1.基础健康状态筛查，包括详细病史采集（如心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病史）、体格检查（体重、血压、肢体水肿等）。

 

2.实验室指标检测，必查项目涵盖血脂（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等）、肝肾功能（ALT、AST等）、血常规、心电图等；对有基础疾病者增加针对性检查。

 

3.影像学与功能评估，完成头颅MRI（评估脑转移风险）、胸部/腹部CT等基线影像学检查；对神经系统功能进行初步评估，记录是否存在周围神经病变或认知功能异常等。

 

 

治疗期间需根据不良反应（AE）的发生特点，制定分层监测计划，兼顾通用性指标与特定AE的针对性监测需求^[3]。

 

在洛拉替尼治疗期间，需定期监测实验室指标、患者的症状及体征变化，定期进行血常规、肝肾功能检测，以了解脏器功能变化。其次，特定AE的针对性监测内容包括^[3]：

 

1、高脂血症：在开始服药后1个月和2个月时，以及之后定期（每3个月1次）监测血清胆固醇和甘油三酯。若患者年龄偏大（男性≥55岁；女性≥65岁）或有相应心血管风险高危因素，监测频率需增加至每1–3个月1次^[3]。

 

2、中枢神经系统（CNS）反应：启动治疗前，应与患者及其家属充分沟通，告知其若服用过程中出现认知、情绪变化等时需立即报告。治疗期间，定期评估患者精神状态并且定期进行头颅影像学检测，每6周1次，直至30个月；30月之后每3个月1次或有CNS病变指征时，必要时结合头颅MRI排查脑转移与药物相关反应^[3]。当患者出现CNS反应时，应根据具体情况决定洛拉替尼使用策略和是否合用精神科药物，精神科药物选择需避免药物相互作用。

 

3、周围神经病变：洛拉替尼治疗期间每6-8周通过体格检查（如针刺觉、麻木感评估）等方式定期监测是否出现周围神经病变和周围神经病变的病情变化^[3]。

 

 

随访需结合治疗阶段动态调整频率，兼顾疗效评估与AE管理^[4]。在随访频率上，需根据治疗进程分层实施：治疗初期（1-3个月）每2-4周开展1次随访，此阶段重点监测高脂血症、水肿等早期AE的发生情况，并同步评估患者的药物依从性；进入治疗中期（3-12个月）后，随访间隔调整为每2-3个月1次，强化对周围神经病变、体重增加等迟发性AE的监测；对于长期治疗（12个月以上）的患者，每3-6个月随访1次，持续跟踪患者生存质量与疾病进展状态。

 

随访核心内容需系统覆盖三方面：一是AE评估，详细记录AEs的类型、分级、处理措施及转归，严格参照不良反应评价标准CTCAE 5.0进行分级，重点关注3级及以上AE的干预效果；二是疗效监测，依据RECIST 1.1标准，通过影像学检查评估肿瘤大小变化，并结合肿瘤标志物辅助判断病情进展；三是综合管理，包括生活质量评估、低脂饮食与适度运动等生活方式指导、开展心理支持及患者教育（如AE识别与紧急处理方法告知）。

 

毛成晔教授：感谢罗教授。洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC长期治疗的核心选择，其临床价值在CROWN研究5年随访中得到充分验证。高效控瘤的同时，治疗相关AEs导致的永久停药比例仅为5%，安全可控。2025年ASCO事后分析进一步证实，1次或2次剂量调整（75mg/50mg）是管理洛拉替尼AEs的有效方式，为长期治疗续航提供关键支撑。

 

针对其独特AE谱，需以“早期监测、分级干预”为核心，同时多学科协作（MDT）是管理关键，三级医院可依托常态化团队实现精准决策，基层医院则通过标准化路径与上级联动，提升AE管理能力，并且凭贴近患者优势强化随访监测，保障依从性与连续性。

 

全周期监测随访体系贯穿治疗始终，从基线评估到治疗期间动态监测再到长期随访的风险管控，构建起“预防-识别-干预”的完整链条。这一模式不仅优化了临床决策，更通过个体化剂量调整与多学科协同，将安全管理转化为患者的长生存获益与高质量生活，为ALK阳性NSCLC的慢病化管理树立了精准医疗与人文关怀并重的实践典范。

 

 

洛拉替尼作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要选择，不仅具有强效抗肿瘤作用和良好的脑转移控制能力，还展现出可控的安全性特征。治疗相关不良反应（AE）所致永久停药率较低，为患者长期用药提供了坚实基础。在不良反应管理方面，剂量调整是关键策略之一，通过合理调适可有效缓解常见AE，保障治疗延续性。针对洛拉替尼特有的AE，临床需遵循“早期监测、分级干预”原则：高脂血症需依托定期检测与综合干预手段管控；水肿需先排除基础疾病，再按严重程度采取对应治疗；中枢神经反应与周围神经病变则通过剂量调整、对症处理等方式实现有效控制。

 

其中，多学科协作（MDT）是优化AE管理的关键，三级医院可依托资源优势组建常态化团队，结合临床证据制定精准方案；基层医院则通过标准化流程与上级联动，同时发挥贴近患者的优势强化随访与教育。此外，全周期监测随访体系贯穿治疗全程，从治疗前基线评估，到治疗中动态监测，再到长期结构化随访，构建起“预防-识别-干预”的完整链条。最终，通过个体化治疗策略将有效安全管理转化为患者的长期生存与高质量生活，不仅推动ALK阳性NSCLC的慢病化管理，也为实现“临床治愈”愿景及“健康中国”癌症防治目标提供了坚实的实践支撑。

 

专家简介

 

 

参考文献：

 

1.Liu G，Nadal E，Shobhit BJ，et al.Impact of lorlatinib dose modifications on adverse event outcomes in the phase 3 CROWN study.[J].J Clin Oncol.2025 Jun.43(16):8590-8590.

 

2.Solomon BJ，Liu G，Felip E，et al.Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer:5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study[J].J Clin Oncol.2024 Oct 10;42(29):3400-3409.

 

3.中国医药教育协会肺部肿瘤专委会，北京鼎医公益基金会肺部肿瘤智能医疗专业委员会，本共识撰写专家组，等.多学科模式下洛拉替尼不良反应处理专家共识[J].癌症，2024，43(7):311-327.

 

4.北京肿瘤防治研究会.洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识(2025版)[J].中华肿瘤杂志，2025，47(06):443-455.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20250111-00021.