曹新平教授：宫颈癌系统性治疗丨CCHIO 2024
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在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）专题讲座专场，中山大学肿瘤防治中心曹新平教授作报告《宫颈癌系统治疗进展》。以下简要介绍这项报告的主要内容，以飨读者。
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曹新平教授
中山大学肿瘤医院医学博士
主任医师、主诊教授
临床大PI、博士后合作导师
中国抗癌协会理事会理事
中国抗癌协会近距离放疗专委会主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会近距离治疗学组副组长
中国医师协会近距离放疗学组副组长
国家癌症中心国家肿瘤质控中心宫颈癌质控委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会妇科肿瘤学组学术专家
中华医学会广东省放射肿瘤分会近距离放疗学组组长
广东省健康管理学会妇瘤MDT专委会副主任委员
广州市抗癌协会放射治疗分会副主任委员
北京大学医学部客座教授
宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，药物在宫颈癌的综合治疗中起着至关重要的作用。以下介绍系统治疗在局部晚期宫颈癌诱导治疗、放疗同期治疗、辅助治疗和维持治疗以及晚期宫颈癌一、二线治疗中的角色和价值。
初诊宫颈癌的诱导治疗
诱导化疗
INTERLACE研究评估了诱导化疗序贯标准放化疗vs标准放化疗在局部晚期宫颈癌患者中的应用，结果表明加用短程诱导化疗可显著提升局部晚期宫颈癌患者的生存率。两组的5年总生存（OS）率分别为80%vs 72%（P=0.04），5年无进展生存（PFS）率分别为73%vs 64%（P=0.013）。
新辅助化疗联合免疫治疗
前瞻性、单臂、II期NACI临床试验显示，新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期宫颈癌具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。术前评估显示客观缓解率（ORR）为98%，其中完全缓解率（CR）为19%，术后病理学完全缓解率（pCR）为38%。
一项Ⅱ期临床研究发现，信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂作为局部晚期宫颈癌新辅助治疗，使97.9%（46/47）的患者达到了客观缓解，主要研究终点pCR率为36.2%，最佳缓解率（残余病灶浸润深度小于3mm）为53.2%。
宫颈癌根治性放疗的同期治疗
局部晚期宫颈癌的同期化疗
《新英格兰医学杂志》1999年发布的一项研究显示，放疗同期接受含顺铂的化疗方案可提高局部晚期宫颈癌患者的OS和PFS。顺铂周疗方案获得NCCN指南优先推荐。
美国“红皮杂志”2011年刊登的一项随机试验证明，三周顺铂75 mg/m2化疗联合放疗比常规每周顺铂40 mg/m2方案更有效和可行，可能是局部晚期宫颈癌患者使用顺铂的最佳剂量和给药方案。
局部晚期宫颈癌的免疫治疗
度伐利尤单抗联合放化疗（CRT）治疗局部晚期宫颈癌的III期CALLA研究未达到改善PFS的主要终点。
2023 ESMO发布的KEYNOTE-A18试验结果首次揭示免疫检查点抑制剂可改善高危局部晚期宫颈癌的结局。与安慰剂联合同期放化疗（cCRT）组相比，帕博利珠单抗联合cCRT组的PFS显著改善，2年PFS率分别为67.8%和57.3%（HR=0.70；P=0.002）。
宫颈癌根治性放疗的辅助治疗
OUTBACK研究对比了放化疗后辅助化疗vs单纯放化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效和安全性，其结果显示，具有高危因素的宫颈癌患者加用辅助化疗未带来额外的生存获益，5年OS率相似（72%vs 71%）；5年PFS率也相近（63%vs 61%）。
晚期宫颈癌的一线治疗
2024年V1版NCCN指南对晚期宫颈癌一线治疗的优选推荐包括：PD-L1阳性肿瘤患者选择帕博利珠单抗＋铂类/紫杉醇±贝伐珠单抗（1类）；铂类/紫杉醇/贝伐珠单抗等。
KEYNOTE-826研究证实，含铂化疗±贝伐珠单抗的基础上添加PD-1单抗可明显改善持续、复发、转移性宫颈癌患者的PFS和OS，这也奠定了免疫治疗在宫颈癌领域中的地位。最终结果显示，在PD-L1 CPS≥1和CPS≥10人群中，帕博利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组的中位OS分别为28.6个月vs 16.5个月和29.6个月vs 17.4个月。
在COMPASSION-16研究中，免疫检查点抑制剂选用了国产PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗，两组均接受含铂化疗±贝伐珠单抗。ITT人群中，卡度尼利单抗组和对照组的中位OS分别为未达到和22.8个月（HR=0.64），12个月OS率分别为83.1%和73.7%，24个月OS率分别为62.6%和48.4%，ORR分别为82.9%和68.6%。
晚期宫颈癌的二线治疗
NCCN指南对于复发/转移性宫颈癌二线及后续治疗的优先推荐方案包括：针对TMB-H、PD-L1阳性、MSI-H/dMMR肿瘤可选择帕博利珠单抗；tisotumab vedotin(TV)；Cemiplimab。
免疫治疗
单臂、Ⅱ期KEYNOTE-158研究共纳入98例宫颈癌患者，其中PD-L1阳性患者为82例（84%）。帕博利珠单抗单药治疗二线及以上宫颈癌的ORR为12.2%，其中PD-L1阳性患者的ORR为14.3%。发生率最高的任意级别不良反应为甲减、纳差和疲劳。
纳武利尤单抗治疗≥2线复发或转移性宫颈癌Ⅰb期临床研究显示，无论PD-L1表达水平，该药物均表现出可观的疾病缓解率和稳定率。IRC评估的PD-L1阳性患者的ORR为30.2%，PD-L1阴性患者的ORR为20%，总体人群中为25.3%。
Ib/II期COMPASSION-03宫颈癌队列纳入111例既往接受≤2线的双药化疗±贝伐珠单抗治疗期间或之后发生疾病进展的晚期宫颈癌患者，给予卡度尼利单抗（6mg/kg q2w）治疗。在99名符合条件的患者中，ORR为32.3%；63例PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为42.9%；18例PD-L1阴性患者中，ORR为16.7%。
艾托组合抗体含有抗PD-1和抗CTLA-4两种工程化单克隆抗体，其用于复发转移性宫颈癌二线及以上治疗的研究显示，IRC评估ORR为33.8%，中位PFS为5.4个月，中位OS尚未达到。
ADC药物Tisotumab Vedotin
在II期单臂临床试验innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6中，Tisotumab Vedotin作为复发性宫颈癌患者的二线或三线治疗实现显著且持久的抗肿瘤活性，且有良好耐受性。ORR为24%，疾病控制率（DCR）72%。
对比KEYNOTE-826、AK104-210和2023 SGO摘要LBA211的研究结果，整体人群ORR最高的方案为卡度尼利单抗联合含铂化疗+贝伐珠单抗（达92.3%）。
宫颈癌系统治疗小结
手术前新辅助：pCR达到1/3，数据非常惊人；
放疗前新辅助：短期有效，长期有效；
同期放化疗：顺铂三周疗法好于顺铂单周疗法；
辅助、维持治疗：没有阳性结果；
不可治愈的晚期宫颈癌：患者的中位生存期延长，部分患者长期生存；或者转为局部病灶，有了接受放疗的可能性，有了根治机会。